בחזרה לעתיד: שיטה ראשונה למדידת שינויים בתאי הגוף על ציר הזמן

שיטה המאפשרת לעקוב לאורך זמן אחר שינויים גנומיים ברמת התא הבודד בתוך הגוף פותחה לראשונה על ידי מדענים מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע. מחקר המתאר את השיטה, שפותחה במעבדתו של פרופ' עידו עמית, ונקראת זמן-סק (Zman-seq - "ריצוף-זמן") התפרסם בשבוע שעבר בכתב העת Cell.

השיטה מסמנת תאים, בעזרת "חותמות זמן" מולקולריות, המאפשרות מעקב אחריהם על ציר הזמן. בעזרת 'מכונת הזמן' התאית הזו, ניתן לקבוע כמה זמן כל תא שהה ברקמה וכך לחשוף את ההיסטוריה של התאים ולהבין מה הם השינויים המולקולריים שהתרחשו בהם.

טכנולוגיות מחקר ברמת התא הבודד התקדמו באופן ניכר בשנים האחרונות, הודות לקהילת המחקר המתרחבת במהירות, שמעבדתו של פרופ' עמית הייתה מחלוציה. בעזרת כלים אלה, ניתן כיום לקבל תמונות ברזולוציה גבוהה ולהבין איך מתפתחת מחלה וכיצד מגיב הגוף לתרופות שונות, לזהות אוכלוסיות תאים נדירות ולפענח כיצד תאים מתקשרים זה עם זה, ואיך הם מפוזרים במרחב ברקמה. "כדי להגיע למסקנות לגבי הסיבתיות, צריך להבין מה קדם למה", אומר פרופ' עמית.

פיתוח הטכנולוגיה החל במחקר של ד"ר דניאל קירשנבאום, פוסט-דוקטורנט במעבדה של פרופ' עמית. ד"ר קירשנבאום הוא יליד הונגריה שעשה דוקטורט בנוירופתולוגיה בשוויץ, שם החל להתמקד במחקר של גליובלסטומה, הנפוצה והאגרסיבית. "נהוג לחשוב על סרטן בתור תאים שגדלים ויוצאים משליטה. אולם סרטן הוא גם איבוד יכולת של מערכת החיסון לעצור את הגדילה חסרת השליטה הזו", אומר ד"ר קירשנבאום. "כשבוחנים לעומק גידולים, חלקים ניכרים מהם מורכבים מתאים פגומים של מערכת החיסון, לפעמים אפילו שליש או חצי מכלל התאים שבגידול".

גליובלסטומה היא אחד הגידולים "היעילים" ביותר בנטרול הפעולה של מערכת החיסון. ד"ר קירשנבאום מסביר כי "כדי להבין מה קורה לתאים של מערכת החיסון כשהם מגיעים ונכנסים לגידול, ולמה הם מאבדים מיכולתם להילחם בסרטן ומאבדים את יעילותם כתאים חיסוניים, היינו רוצים שיהיה לנו שעון קטן על כל תא שאומר לנו מתי הם נכנסו לגידול ומתי נכנסו לפעולה כל התהליכים המולקולריים שגורמים להם להפסיק לתפקד. מכונת 'חזרה לעתיד' שכזאת אמורה להיות בלתי אפשרית לפיתוח".

"במקום לנסות למדוד את הזמן בתאים בתוך הגידול, החלטנו לנסות לסמן אותם קודם לכן, כשהם עוד נמצאים בזרם הדם. אנחנו משתמשים בצבעים פלואורסצנטיים שונים בנקודות זמן שונות כדי לסמן את התאים, וכך יכולים לדעת בהמשך מתי בדיוק כל אחד מהתאים נכנס לרקמה וכמה זמן שהה שם. באמצעות זיהוי מדויק של ההיסטוריה של כל אחד מהתאים שנמצאים ברקמה, ביכולתנו לפענח את השינויים הדינמיים שמתרחשים בהם, כמו למשל את השלבים השונים והסיגנלים שגורמים לתאי מערכת החיסון לאבד את יעילותם בתוך הגידול", מסביר ד"ר קירשנבאום.

"לאחר גילוי העיקרון הבסיסי האתגר היה לפתח את הדרך המדויקת לסמן תאים בדם בנקודות זמן ספציפיות ולהבטיח שהסמן עצמו לא מגיע לרקמה ולא נשאר זמן רב מדי בדם וכך עלול להתערבב עם הצבע הבא. במקביל, הצבע צריך להיות יציב מספיק כדי להישאר על התאים הצבועים זמן ארוך דיו כך שניתן יהיה למדוד אותם", הוא מוסיף.

החוקרים הראו שהשיטה יכולה לשמש כדי למדוד את ממד הזמן בתאי מערכת החיסון ברקמות שונות – במוח, בריאות ובמערכת העיכול של חיות מודל.

בעזרת ריצוף-זמן, ד"ר קירשנבאום ועמיתיו הצליחו לשפר את ההבנה של מה גורם למערכת החיסון להפסיד בלחימה בגליובלסטומה. "הראנו למשל, שתאי מערכת החיסון שנקראים 'תאי הרג טבעיים', החיוניים להריגה של תאים סוררים, מאבדים את יכולת התפקוד שלהם בתוך פחות מ-24 שעות מרגע כניסתם לגידול, כי הגידול משתלט על מנגנונים שמיועדים לבלום את פעילותם. יתכן שזה ההסבר לכך שטיפולים שמנסים לרתום את מערכת החיסון להילחם בגליובלסטומה אינם יעילים".

במחקר השתתפו, בין היתר, ד"ר קן שי וד"ר פלוריאן אינגלפינגר ממעבדתו של פרופ' עמית, לצד חוקרים שונים מהעולם, בהם פרופ' מרקו קולונה מאוניברסיטת וושינגטון, פרופ' קטאיון רזוואני מאוניברסיטת טקסס, פרופ' פלורן ג'ינו ממכון שנחאי לאימונולוגיה, הנוירו-אונקולוג ד"ר טוביאס וייס מבית החולים האוניברסיטאי של ציריך וצמד הביולוגים החישוביים פרופ' פביאן תאיס ממכון הלמהולץ במינכן ופרופ' ניר יוסף ממכון ויצמן.

כעת עובדים במעבדה של פרופ' עמית על פיתוח שיטות לבלום את המנגנונים שמשביתים את פעולת מערכת החיסון. בנוסף, הם מתכננים להתאים את טכנולוגית ריצוף-זמן למחקר של ממד הזמן בתאים בגוף האדם עצמו. "למשל, מטופלים רבים עוברים טיפולים לפני ניתוח להסרת הגידול. אנחנו רוצים להשתמש בשיטה שלנו כדי לצבוע תאים של מערכת החיסון בגופם בתקופה זו. כך, לאחר הניתוח, נוכל להבין טוב יותר את הדינמיקה של מערכת החיסון בגידול ולשפר את הטיפול בחולים", מוסיף ד"ר קירשנבאום.

"עד היום, היו לא מעט שיטות שניסו לנתח מידע שנאסף על תאים יחידים ולסדר אותם על ציר זמן בהתאם לפרמטרים שונים. אולם כל השיטות הללו היו במובן מסוים שרירותיות בבחירת רצף האירועים שהתרחשו בתאים", אומר פרופ' עמית. "זמן-סק מספק לנו לראשונה דרך להגיע לעובדות בשטח – מדידות אמפיריות שמאפשרות לנו להבין באופן מדויק את סדר האירועים שמתרחשים בתאי מערכת החיסון ותאים אחרים, אחרי שהם נכנסים לגידול או לרקמה החולה. השיטה מפלסת דרך לגישות חדשות למחקר ופיתוח של טיפולים יעילים ומדויקים יותר לסרטן ולמחלות אחרות".